日本は急速な勢いで高齢化社会に移行しています。しかしながら、すべての方が健康を損なってからすぐに死を迎えているわけではありません。統計的には、平均寿命（死亡した年齢）と健康寿命（一人で日常生活ができなくなった年齢）の差が男性では約９年、女性では約１２年あります。このように、一人で生活できなくなってから約１０年は人の力を借りる必要があり、この期間をいかに短くするかが大きな社会的課題となっています。

　人は生まれ成長し、やがて成長が止まり老いていくことになります。これを「個体老化」と呼びます。一方、様々なストレスやテロメアの短小化などにより個々の細胞が細胞分裂を停止し不可逆的な増殖停止状態になることを「細胞老化」と呼びます。日常生活で「老化」というと個体老化を意味しますが、この研究では細胞老化を対象としています。しかし、細胞老化と個体老化は無関係ではありません。細胞が老化し生物個体内に蓄積することにより、組織や臓器の機能低下・細胞間のコミュニケーション不全などが起こり、人という生物個体の老化が進行します。すなわち、細胞老化の研究は個体老化の研究に繋がると言えるのです。最近の研究では、細胞老化やそれらに関連する老化分子が慢性加齢性疾患（生活習慣病や心血管疾患など）および生物個体の老化に寄与することも多く報告され、生物個体から老化細胞を取り除くと加齢性疾患が改善する報告もなされています。

　本研究では、細胞老化により過剰発現する β-ガラクトシダーゼ（SA β-Gal）を中心に研究を行っています。SA β-Galは細胞老化マーカーとして広く用いられていますが、私達はその生合成前駆体（precursor SA β-Gal; pSA β-Gal）の存在と酵素活性も細胞老化に関与していると考えています。そこで、様々なケミカルプローブ（蛍光基質や阻害剤といった生命機能を明らかにする低分子化合物のこと）を開発し研究を進めています。研究が順調に進むと、これまでになかった新規な細胞老化マーカーの発見することができ、さらに細胞老化を阻害することができれば慢性加齢性疾患の抑制が可能となると期待しています。これらの研究の成果として、新規細胞老化マーカーの販売・加齢性疾患の医薬品リード化合物の発見・老化細胞を取り除く化粧品としての展開を考えています。

細胞老化マーカーとは、老化細胞を検出するための生体分子のことです。細胞の老化にともなう生体分子の発現上昇や降下、オルガネラや細胞の形態変化などが相当します。しかしながら、老化細胞を検出することは「生細胞と死細胞」を見分けるほど簡単ではありません。なぜならば、非老化細胞も老化細胞も生細胞だからです。非老化細胞は代謝も細胞分裂も行い、老化細胞は代謝はするが細胞分裂は行いません。この違いで区別できそうですが、非老化細胞の細胞分裂休止期の細胞と老化細胞の区別しなくてはいけない問題が残っています。このようなことから「このマーカーを使えば細胞老化が判定できる」といったマーカーはありません。よって、細胞老化マーカーには細胞老化に伴う様々な変化を検出する複数の方法が報告され、多くの検出試薬が販売されています。細胞老化を検出するためには、複数のマーカーを使いことが望ましい。

• 老化関連 β-ガラクトシダーゼ（SA β-Gal）：最初（Dimri et al,  1995）に定義された細胞老化マーカー。最も汎用されているマーカーで多数の検出キットが販売されている。私達の研究対象でもある。SA β-Gal の活性測定には X-Gal が用いられることが多い。X-Gal は分子生物学の実験（ブルーホワイトセレクション）で覚えている方も多いと思います。X-Gal が SA β-Gal により加水分解されインドール誘導体が遊離し二量化することで青色のインディゴ色素が生成します（下図）。細胞内でも同様の反応が起こり、生成した青色色素を顕微鏡で観察することができます。
• DNA損傷応答マーカー：DNA損傷やテロメア損傷を原因として、H2AXなどのタンパク質の発現量の変化が生じる。
• 腫瘍抑制因子と細胞周期調節因子の発現：細胞周期のG1期からS期のチェックポイントで細胞周期を遅らせる腫瘍抑制タンパク質 p16ink4a や同チェックポイントで作用する細胞周期調節因子 p21とp53など。
• リポフスチン：細胞老化に伴うリポフスチン（細胞質内の不飽和脂肪酸の過酸化によりリソソーム内に形成される不溶性色素）の観察。
• 老化関連分泌表現型（SASP）：IL-6などのインターロイキン、IL-8などのケモカイン、VEGFなどの増殖因子などの多くの可溶性因子の発現上昇。

CST (Cell Signaling Technology) 社様のホームページに「老化研究に必須の10のマーカー」として情報が掲載されています（Link）。